ERKEN EVRE AKCİĞER KANSERİ CERRAHİSİ ÖNCESİ
İNDÜKSİYON
KEMOTERAPİ UYGULANMASI; YENİ YAKLAŞIM
K.M.W.Pisters,
MD, R.J.Ginsberg,
MD, D.J.Giroux, MS, J.B.Putnam, Jr, MD et al.
( J Thorac Cardiovasc Surg 2000:119:429-39)
Hazırlayan: Dr. Ali Kılıçgün
Amaç:
Erken
evre küçük hücre dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda perioperatif
paklitaksel ve karboplatin ile kemoterapi uygulamasının cevap oranı,
toksisite,
rezektabilite oranı ve cerrahi morbidite ve mortalite oranlatı faz II
çalışma
ile değerlendirmektir.
Metod:Mediastinoskopi
sonucu negatif olan ve indüksiyon kemoterapi ve cerrahi için yeterli
medikal
parametrelere sahip hastalar çalışmaya alındı. Superior sulkus
tümörleri
çalışmaya alınmadı.Preoperatif kemoterapi paklitaksel 225 mg/m2 ( 3 saatlik infüzyon) ve
carboplatin 21
günlük arayla 2 kür uygulandı.Komplet rezeksiyon uygulanan hastlara
postoperatif 3 kür kemoterapi planlandı.
Sonuçlar:Haziran
1996 ile temmuz 1998 yılları arasında 94 hasta çalışmaya alındı.65
hasta (%69)
erkek ortalama yaş 64 idi(34-79). İndüksiyon kemoterapi sonrası (İKT)
53
hastada major cevap (94/53 %56) alındı.88 hastaya cerrahi eksplorasyon
yapıldı
ve 81 hastaya (%86) komplet rezeksiyon yapıldı. Opere edilemeyen
hastaların
dağılımı şöyle idi; 3 hastada progresyon, 1 hasta klinik irrezektabl, 1
hasta ex,
1 hasta takip dışı. 2 postoperatif ölüm gerçekleşti. 6 hastada
patolojik tam
yanıt gerçekleşti.90 hastaya (%96) preoperatif kemoterapi planlanmışken
postoperatif hastaların %45 i kemoterapi alabildi.Kemoterapi ve cerrahi
sırasında beklenmeyen morbidite gelişmedi. 1 yılllık sağkalım %85 olurken ortalama sağkalım henüz hesap
edilebilecek uzunlukta olmadı.
Tartışma:Paklitaksel
ve carboplatin ile yapılan indüksiyon kemoterapisi erken evre KHDAK
hastalarda
kabul edilebilir morbidite ve mortalite oranları ve yüksek cevap
oranları ile
uygulanabilir. Erken evra akciğer kanserli hastalarda prospektif
randomize 3
kür kemoterapi ve cerrahi ile tek başına cerrahiyi karşılaştıran
çalışma
planlanmaktadır.
GİRİŞ
1999
yılında ABD’nde 171 600 yeni
akciğre kanserli hastaya teşhis konmaktadır.Bunların % 80 i KHDAK
olgulardır.Metastatik hastalık çok olmakla birlikte çoğunluğuda
operasyon potansiyeline sahiptir. Cerrahi
rezeksiyona
rağmen klinik evre T2N0, T1-2N1, ve T3N0-1 5 yıllık sağkalımlar
düşüktür.(
%38,%34,%24,%22 ve %9).Postoperatif radyoterapi, kemoterapi veya
birlikte
uygulanması rezektabl KHDAK de hayal kırıklığı yaratmaktadır. Lokal
ileri
hastalığın tedavisinde cerrahi veya radyoterapi öncesi Cisplatin
tabanlı İKT
nin sağkalımı artırdığı gösterilmiştir. Sağkalım süreleri sonuçları ve
postoperatif tedavi yetersizliği erken evre KHDAK de perioperatif
kemoterapiyi
içeren çalışmlar yapmayı gerektirmektedir.
Pakltaksel
ve karboplatin kemoterapi
rejimi metastatik KHDAK li olgularda yaygın olarak kullanılmaktadır.Bu
kombinasyon iyi tolere edilmektedir.En ciddi toksisite nötropeni ve
periferal
nöropatidir ve hastaların az bir kısmında görülür. Bu çalışma ve
yapılan tüm
çalışmalar paklitaksel ve carboplatin kombinasyonun iyi sonuçlar
verdiğini
göstermiştir.3 saatlik paklitaksel infüzyonu yapılıyor ve bunu ayaktan
hastalara yapılabiliyor ve bu veriliş şekli 24 saatlik düşük doz
infüzyondan
daha myelosupresif değildir.
Preoperatif
2 kür İKT planlanmasının
nedeni metastatik hastalıkta 2 kür kemoterpi sonucu iyi cevap alınıyor
olması ve
cerrahi öncesi çok gecikmeden kaçınılmak istenmesidir.Postoperatif 3
kür
uygulanmasının sebebi Roth ve arkadaşlarının evre III hastalıkta
öneriliyor
olmasıdır.
Çalışmanın
ana amacı erken evre KHDAK
li olgularda perioperatif paklitaksel ve karboplatin kemoterapi
rejiminin cevap
ve toksisite oranı, rezektabilite oranı komplet yanıt ve cerrahi
mortalite oranını
tespit etmektir. İkincil amacımız prospektif perioperatif kemoterapi+
cerrahi
ile tek başına cerrahiyi karşılaştıran çalışmalara fikir vermektir.
METOD
Haziran
1996 ile temmuz 1998 yılları arasında histolojik tipleri belirlenmiş
KHDAK li
94 hasta çok merkezli çalışmaya alındı.Hastaların klinik evresi T2N0, T1-2N1, ve T3N0-1 idi.Anamnez, fizik
muayene, rutin laboratuar değerlendirmesi, BT, bronkoskopi,
mediastinoskopi
yapıldı.Klinik T evresi BT ile tanımlandı.Nodal evrelendirme
mediastinoskopi ve
BT ile yapldı. BT de 1 cm den büyük lenf nodları olan hastalara
mediastinoskopi
yapılarak negatif sonuçlar alındı.Klinik olarak N1 lenf nod tutulumu radyolog tarafından BT de kısa çapı 1 cmden
geniş olanlar kabul edildi.Superior sulkus tümörleri çalışmaya
alınmadı.Hastaların
daha önce kemoterapi ve radyoterapi görmemiş olmaları, 18 yaşından
büyük olmaları
ve zubord performans skalasının 0 yada 1 olmaları ve yeterli
hematolojik,renal
ve hepatik fonksiyonlara sahip olmaları gerekmekte idi.
Rezaksiyon
sonrası beklenen
Fev 1 değerinin 1 litrenin üzerinde olmalıdır.
Hastalardan
ve ilgili bilim
dallarından izinler alındı.
Hastaların tedavi öncesi
değerlendirilmesi; BT ( toraks ve üst batını-adrenalleri-içerecek
şekilde), PA
ve lateral akciğer grafisi, EKG, SFT, AKG, DLCO, bronkoskopi,
mediastioskopi ve
rutin laboratuar testleri içermekte idi. Klinik bulgusu olan hastalara
beyin ve
kemik görüntülemeleri yapıldı.Tüm toksisiteler Southwest Oncology Group
toksisite kriterlerine göre derecelendi.
Tedavi
Planı
Preoperatif Kemoterapi:
Uygun hastalarda 2 kür
kemoterapi paklitaksel
(225 mg/m2) 3 saatlik infüzyon(iv) ve karboplatin
paklitaksel
infüzyonunun ardından ½ saat sonra 21 gün arayla uygulandı.İkinci kür
kemoterapi öncesi laboratuar testleri ve toraks grafileri tekrarlandı.
1. ve 2.
kür sonrası progresyon görülen hastalar tedavi protokolünden çıkarıldı
ve
onlara cerrahi eksplorasyon önerildi. Tüm hastalara İKT öncesi
premedikasyon
uygulandı;dexamethasone, H2 antagonist, difenhidramin yapıldı.Bnların
dozları
kemoterapi toksisitesine göre ayarladı. Komplet yanıt kemoterapi
sonrası radyografik
bulguları tam rezole olan hastalar olarak tanımlandı. Parsiyel yanıt tm
çapında
%50 veya daha fazla azalma görülmesi olarak tanımlandı.Diğer hastlar
stabil
kabul edildi.
Cerrahi:
Progresyon
görülmeyen hastalara 2.kür
kemoterapi’den 3-6 hafta sonra torakotomi yapıldı.2.kür kemoterapiden 2
ve 6
hafta sonra hasta tekrar değerlendirildi. Bu amaçla SFT, EKG, X-ray, CT
scan(toraks+üst
abdomen) tekrar edildi.
Torakotomide
rezeksiyon şekli
operasyondaki cerrahın kararına göre oldu.Rezeksiyon boyutları
makroskopik ve
mikroskopik negatif cerrahi sınır olacak şekilde yapıldı.Wedge rez. ve
segmentektomiden kaçınıldı.Tüm hastaların hiler lenf nodları diseke
edildi ve
komplet mediastinal lenf nodu biopsisi yapıldı.Sağ taraf 2,4,7,8,9,10
sol
4,5,6,7,8,9,ve 10 olacak şekilde.
Postoperatif kemoterapi ve takip:
Komplet
rezeksiyon
yapılamayan (R1,R2) ve pozitif mediastinal lenf nodu tespit edilen, T4
hastalığı olan, tedavi sırasında metastatik hastalık gelişen hastalar
protokolden çıkarıldı.Kabul edilemeyen morbidite gelişen hastalar
çalışmadan
çıkarıldı.Tüm hastalar rekürrens, uzun dönem toksisite ve sağkalım
açısından
takip edildi. Komplet rezeksiyon yapılan ve progresyon görülmeyen
indüksiyon
kemoterapisi alan hastalara postoperatif 3 kür paklitaksel ve
karboplatinden
oluşna kemoterapi rejimi torakotomiden 8 hafta sonra uygulandı.Hastalar
protokolün tamamlanmasından sonrailk yıl 3 ayda bir,sonra 6 ayda bir
anamnez,
fizik muayene ve radyografilerle takip edildi.
İstatistik:
Ana amaç erken evre KHDAK li
(1B,II,seçilmiş
IIIA) olgularda perioperatif paklitaksel ve karboplatinden oluşan
kemoterapi
rejiminin uygunluğunu değerlendirmektir.Cevap oranı, toksisite,
patolojik
komplet yanıt, rezektabilite, cerrahi morbidite ve mortalite oranı 80
hastada
doğru olarak %11 hata ile tahmin edildi.Çalışmanın ön değerelendirmesi
uygun ve
cerrai uygulanmış 20 hastanın 1 ay takibi ile yapıldı.Beklenmedik
morbidite ve
mortalite gözlenmemesi üzerine çalışmaya devam edildi.Hastaların nüks
ve
ölüm zamanları çalışma kayıt zamanına göre hesap edildi.Tüm hastalar
ölene dek
takip edildi.
SONUÇLAR
Çalışmaya 94 hasta alındı ortalama yaş 64
idi.65 (%69)
hasta erkek idi.(tablo I) Hastaların Zubrod skalası 0 ve 1 idi.Evreler
şöyle
idi;T2N0:42, T1N1:1,T2N1:27,T3N0:17, T3N1:7 hasta.Skuamöz hücreli ca en
sık
histolojik tip idi(%44). 12 hastada LDH yüksekliği mevcut idi.
İndüksiyon Kemoterapisi:(İKT)
90
hastaya İKT uygulandı.4
hastaya İKT tamamlanamadı. 3hastada paklitaksel alerjisi görüldü ve 1
hasta CVA
geçirdi.
İndüksiyon Kemoterapiye Cevap:
1
hastada klinik komplet
yanıt 52 hastada parsiyel yanıt gözlendi.Yüksek klinik yanıt oranı %56
olarak
gerçekleşti.32 hastada stabil hastalık gözlendi(%34) ve 3 hastada
progresyon
görüldü. 6 hastanın İKT ye cevabı değerlendirilemedi.2 hastada
paklitaksel
reaksiyonu görüldü, 2 hastda yetersiz radyoloji bilgi mevcuttu, 1 hasta
takip
dışı kaldı, 1 hasta ex oldu.
Cerrahi Tedavi:
88
hastaya cerrahi uygulandı(%94).
81 hastaya komplet rezeksiyon yapıldı. Lobektomi 68 hasta, pnömonektomi
13,bilobektomi 4,eksploratris 2 , wedge rezeksiyon 1 hastaya
yapıldı.Patolojik
komplet yanıt 6 hastada görüldü. Patolojik evre hastaların %48’inde
klinik
evreye göre daha düşük, %16 aynı, %36 daha ileri evre olarak
sonuçlandı.
Patolojik evresi daha düşük bulunan 42 hastanın 30 u(%71) indüksiyon
kemoterapisine major radyolojik yanıt alınan hastalardı. Evresi aynı
kalan veya
artmış olan hastaların ise %50 si İKT major yanıt alınan hastalardı.
Postoperatif tedavi:
43
(%46) hasta postoperatif
kemoterapi almadı. Bunlardan 28 hastadan 19 u cerrahi-patolojik
bulgulardan
dolayı, 6 hasta cerrahi yapılmayan, 3 hasta ise paklitaksel reaksiyonu
görülen hasta
idi. 15 hasta ise 6 hasta postop iyileşmenin uzaması ve
komplikasyonlar, 2
hasta zayıf performans, 2 hasta postop ölüm, 1 hasta nöropati, 1 hasta
karaciğer enzim yüksekliği, 1 hasta metastaz saptanması, 1hasta takip
dışı, 1
hasta yetersiz data nedeniyle postoperatif kemoterapi almadı.42 hasta
postoperatif planlanan 3 kür kemoterapi aldı. 8 hasta
( bitkinlik (3), nöropati(2), uygulama hatası
(1), radyoterapiye karar verilmesi(1), bilinmeyen nedenle(1) hasta) 2
kür postoperatif
kemoterpi alabildi. 1 hasta nöropati nedeni ile 1 kür postoperatif
kemoterapi
alabildi. Potansiyel olarak postoperatif kemoterpi alabilecek 66
hastadan 42
(%64) si 3 kür alabildi.
Tedavi ile ilişkili komplikasyonlar:
İKT
sırasında görülen
komplikasyonlar; 3 hasta grade 3-4
paklitaksel hipersensitivite reaksiyonu, 1 hasta ciddi anemi ve
trombositopeni,
grade 3-4 nötropeni hastaların %35 inde görüldü; fakat febril nötropeni
eklenmedi.%41 hastada bitkinlik görüldü. %28 ( 26 hasta) grade I, %24
gr II, %
5 gr III myalji-artralji görüldü. Komplikasyonlar genelde 1 hafta
içinde
kayboldu. Bulantı kusma nadir görüldü.4 hastada orta derecede periferal
nöropati görüldü.
İKT sırasında 1 hastada ölüm gözlendi. Bu 71
yaşında kadın hasta kemoterapi ile ilişkili komplikasyolardan iyileşme
sonrası serebrovasküler olay nedeni ile
oldu.
Cerrahi
morbidite; Solunum fonksiyon
testlerinde önemli değişiklik gözlenmedi. Postopertaif 2 ölüm
gerçekleşti. 1
hasta klinik T2N1 idi, komplet rezeksiyon sonrası T2N0 olarak
evrelendirilmişti.61 yaşında erkek hasta idi.İKT’ye parsiyel yanıt
sonrası
lobektomi komplet rezeksiyon yapılmış idi.Ateş ve entübasyon gerektiren
solunum
yetmezliği gelişti.Uzun bir yoğun bakım sonrası ex oldu.İkinci hasta 69
yaşında
erkek hasta klinik T2N0 idi.Pnömonektomi sonrası (komplet rez) T2N2
olarak
evrelendi.Postop 1. gün pulmoner emboli sonucu ex oldu.Postop
kemoterapi
beklenmedik toksisite gelişmedi.
Sağkalım: 94
hasta 1yıllık %85 2 yıllık %56 olarak gerçekleşti.Ortalama sağkalım
hesaplanamadı.
TARTIŞMA
Yalnızca
cerrahi uygulanan
T2N0,T1N1, T2N1,T3N0,T3N1, KHDAK li hastalarda 5 yıllık sağkalım
düşüktür(%38-9). Postoperatif kemoterapi eklenmesinin surviye katkısı
%5 veya
daha az olmaktadır. Postoperatif radyoterapinin ise survi arttırdığı
gösterilmemiştir.
Geçmiş dekadda
indüksiyon kemoterapisi
radyoterapi ile veya yalnız takiben cerrahiyi içeren faz II çalışmalar
evre III
hastalıkta yapılmıştır. İKT’nin potansiyel avantajları şunlardır;
1.Mikrometastatik
hastalığın erken kontrolü 2.Primer tümör boyutlarının küçültülmesi
3.Hastanın
onayı 4.ve iyi tolere edilebilmesi için hastanın rızası Bir merkezde
evre IV
hastalıkta uygulanmış ve yüksek yanıt alınmış.Evre III hastalıkta
yapılan
çalışmalarda komplet rezeksiyon oranı %50 ile %70 arasında
komplet yanıt %5 ile %15 arasında
olmuştur.Patolojik
komplet yanıtın uzun dönem sağkalım sağladığı görülmüştür. Medyan
sağkalım
18-24 ay 5 yıllık sağkalım %15-25 arasında bildirilmiştir.
Evre IIIA KHDAK’inde
İKT ve cerrahiyi
içeren 2 prospektif randomize çalışma yapılmış, İspanya ve M.D.Anderson
çalışması.Cisplatin
tabanlı kemoterapi preo ve postop 3 kür uygulanmış. Potoperatif
radyoterapi
İspanya çalışmasında tüm hastalara, M.D.A. çalışmasında ise inkomplet
rezeksiyon yapılanlara uygulanmış. Her iki çalışmada İKT’nin sağkalımı
önemli
derecede arttırdığı görülmüştür. Uzun dönem takip gerekmektedir.
Evre III KHDAK’de
cerrahi öncesi İKT
uygulanmasının iyi sonuçları erken evredede İKT nin değerlendirilmesini
içeren
çalışmalar başlamasına neden olmuştur. Depierre ve ark. Fransada
yaptıkları randomize
çalışmanın ilk sonuçları bildirilmiştir. İKT mitomisin, ifosfamid ve
cisplatin
ile yapılarak cerrahi uygulandı ve yalnızca cerrahi uygulanan hastalar
karşılaştırıldı(IB,II,IIIA). 355 hasta çalışmaya alınmış, 188 hasta
evre I
ve II, 167 hasta evre IIIA imiş.Patolojik
tam yanıt 19 hastada (%11), patolojik evre geriletme
('downstaging') 95 hastada (%54) kemoterapi
ile sağlanmış. Medyan survinin 10 ay daha iyi olduğu görülmüş (26-36
p:0.11)Postoperatif
morbidite kombine çalışmada arttığı, özellikle fistül ve ampiyemde
görülmüş.Mortalite
oranında anlamlı fark gözlenmemiş.
Lokal
rekürrens oranında fark
görülmezken uzak metaztasta azalma görülmüş. Hastalıksız sağkalım
kemoterapi
kolunda önemli miktarda uzamış.
Çok merkezli evre III hastalıkta
cisplatin
tabanlı faz II çalışmalarda %56 klinik yanıt oranı gözlenmiştir.
Bununla
birlikte inoperable hastalarda paklitaksel-carboplatin kullanımında
cisplatin-etoposide kombinasyonuna göre %22 daha fazla yanıt
gözlenmiştir.Patolojik komplet yanıt cisplatin tabanlı tedavide evre
III
hastalıkta %6 daha az olmuştur.
Bu çokmerkezli
faz II çalışma paklitaksel-carboplatin
ile indüksiyon kemoterapisi erken evre KHDAK de uygulanabilir ve
güvenlidir.Cevap
oranı ve patolojik bulgular bu yaklaşımın erken evre rezeke edilebilir
KHDAK’de
sağkalımı artırdığını göstermiştir.
Tek başına
cerrahi ile paklitaksel ve
carboplatin ile indüksiyon kemoterapisi sonrası
cerrahiyi karşılaştıran faz III
çalışma planlanmıştır.
 
|
