MESOTELYOMA
Dr. Akif Turna
Plevral mezotelyoma, nadir bir kanser tipi olarak ilk olarak 1960’ta tanımlanmıştır.
Epidemiolojik çalışmalar, insidansın son 20 yıldır artmakta olduğunu göstermektedir(1).
Hastalığın teşhisinde genellikle gecikilmekte ve tüm tedavi modalitelerine
rağmen tam tedavi şansı oldukça azdır.
Epidemioloji:
Asbest ile malign mezotelyoma arasındaki bağlantı, ilk olarak 1960’ta Wagner
ve çalışma arkadaşları tarafından bildirildi(2). Bu ilişki, daha sonra bir
çok araştırmacı tarafından da gösterildi. Asbest liflerinin bulunmadığı yerlerde
malign mezotelyoma oldukça düşük oranlarda bildirilmektedir. Asbest bulunduran
bölgelerde yaşayanlarda her 100 ölümden birinden sorumlu iken bulundurmayan
bölgelerde by oran 10.000’de 1 ölüme kadar düşmektedir (3). İngiltere’de
yapılan bir çalışmada, mesleki ortamda asbeste maruz kalmanın tüm mezotelyoma
olgularının %90’ını oluşturduğu bildirilmiştir(4). Çalıştıkları ortamda asbeste
maruz kalan her 10 işçiden birinin mezotleyomaya yakalanarak hayatını kaybettiği
yayınlanmıştır (5). Asbest, bir çeşit silikat lifidir ve 2 major altgrupta
incelenebilir: Amfibol ve serpentin lifleri. Krizotil asbest, serpentin grubunda
incelenirken, amfibol lifleri krokidolit, amozit, tremolit, antrofilit ve
aktinolit grupları olarak değişik altgruplara ayrılır. Serpentin lifleri,
büyük lifler olup, büyük hava yollarından daha ileri gidemez iken, ince amfibol
lifleri akciğer lenfatikleri içinde dolaşarak interstisyel boşluklar ve subplevral
alanlara ulaşarak buralarda takılarak kalırlar. Hatta asbest lifleri bu subplevral
alanlardan lenfatikler ile peritona taşınabilir. En çok amfibol lifleri,
bunların içinde de krikodolit asbesti mezotelyomaya en çok neden olan maddedir.
Amfibol lifleri, deney hayvanlarına uygulandığında mesotelyomanın oluştuğunun
saptanması, bu maddenin mezotelyomaya tek başına neden olabileceğini göstermektedir.
Bununla birlikte Türkiye’de asbest içermeyen erionit liflerinin mezotelyomanın
en önemli nedeni olduğu bulunmuştur. Erionit lifleri, bir tür(zeolit) volkanik
kayanın içinde bulunmaktadır ve özellikle orta Anadolu olmak üzere yaygın
olarak saptanmaktadır. Barış ve çalışma arkadaşları erionit liflerinin oldukça
yoğun olarak bulunduğu Konya’ya bağlı 604 nüfüslu Karain köyünde 1970 ile
1981 yılları arasında 62 kişinin mezotelyoma nedeni ile hayatlarını kaybettiğini
bildirmiştir(6). Bu köyde yaşayan 20’li ve 30’lu yaşlardaki kişilerin en
sık mezotelyoma saptanan grup olması da, bu etkenin en az 20 yıl gibi bir
maruziyet ile hastalığın meydana gelmesine neden olduğuna bir kanıt olarak
gösterilmektedir. Simian Virus 40 (SV 40)’ın da mezotelyomanın bir diğer
nedeni olduğu gösterilmiştir. Radyoaktif ışımaya maruz kalmanın da daha düşük
bir oranda mezotelyomaya neden olduğuna dair bulgular yayınlanmıştır(7).
Sigara içimi tek başına hastalığa nedne olmamakta, ancak sigara ile asbest
ya da erionit maruziyeti sinerjik etki göstermektedir.
Malign mezotelyoma belirgin olarak 2 ayrı yaş aralığında görülmektedir:
Özellikle İç Anadolu bölgesinde olduğu gibi doğumundan itibaren erionit lifleri
maruziyeti olan bölgelerde 20-30 yaşları arasında hastalık klinik olarak
ortaya çıkmakta, ancak, mesleki olarak asbest liflerine maruz kalanlarda
en az 20 yıllık maruziyet süresi, 60’lı yaşlarda dolduğundan mezotelyoma
bu yaşlarda saptanmaktadır.
Oluşum Mekanizması ve Karsinogenez:
Mezotelyoma’nın oluşum mekanizması ile ilgili çalışmalar, en çok asbest’le
ilgili olarak yapılmıştır. Bu etmene ilişkin ortaya çıkarılan mekanizmaların
diğer etmenlere bağlı olan mezotelyomlarda da benzer olduğuna dair bulgular
yayınlanmıştır ancak bu konu henüz tam aydınlığa kavuşmamıştır.
Asbest, sitokinler ve aktive makrofajlar tarafından yönetilen kronik
bir inflamatuar ve fibrotik bir reaksiyona neden olur(8). C-cis (Platelet
kökenli büyüme faktörünün beta zinciri) gibi protoonkogenlerin fibrotik akciğer
içindeki alveoler makrofajlarda yoğun olarak eksprese edildiği izlenir.
Bu da mezotel hücrelerinin aşırı proliferasyonuna neden olur. Ayrıca asbestin
kendisinin hücre DNA’larını direkt olarak değişime uğrattığı gösterilmiştir(8).
Asbest liflerinin, doku kültüründe hücrelerde c-fos ve c-jun gibi onkogenlerin
oluşmasını sağladığı saptanmıştır(9). İnflammatuar dokuda sitokin salgılanımlarının
arttığı ve özellikle İnterleukin 6’nın artışı ve bunun tümörün büyümesi ve
progresyonuna katkıda bulunduğu saptanmıştır (10). Ayrıca, Dhaene ve çalışma
arkadaşları, diğer bir çok tümör tipinde olduğu gibi, mezotelyomada da, telomeraz
aktivitesinin artmış olduğunu, bunun da karsinogenezde bir rolü olabileceğini
bildirmiştir(11). Bu bulgular, özetlenecek olursa, asbest liflerinin neden
olduğu oksidatif stresin (serbest oksijen radikallerinin aşırı oluşumu),
meydana gelen sitotoksisite, DNA hasarı, mutasyon, gen ekspresyonun ya da
karsinogenezde en önemli rolü oynadığı belirtilebilir.
Patoloji
Mezotel hücresi hiperplazisine ya da diğer malign tümörlere neden olan
benign inflammatuar ya da reaktif oluşumlar, patolojik incelemede mezotelyomayı
taklit edebilir(12). Malign mezotelyoma teşhisi, deneyimli patologlar tarafından
bile varılması zor bir teşhistir. Aktif tümörün varlığına karşın, tekrarlanan
sitolojik incelemeler ve biopsilerde tümör saptanmayabilir. Tümör saptandığında
ise, ışık mikroskopisinde tümör olduğu ispatlanmasına karşın, adenokarsinom
ile mezotelyoma genellikle ayırt edilemez. Ayrımın tam yapılabilmesi için
çoğu kez ileri histokimyasal, immunohistokimyasal ve hatta bazen elektron
mikroskopisi incelemeleri gerekebilir. Malign mezotelyomaların histolojik
sınıflandırılması Tablo 1’de görülmektedir.
Tablo 1. Malign Mezotelyomanın histopatolojik Alt Sınıfları
Epitelial
Tubulopapiller
Epiteloid
Glandular
Büyük hücreli (dev hücreli)
Küçük hücreli
Adenoid-kistik
Taşlı-yüzük hücreli
Sarkomatoid (Fibröz, sarkomatöz, mezenkimal)
Mikst epitelyal-sarkomatoid(bifazik)
Transizyonel
Dezmoplastik
Lokalize fibröz mezotelioma
Geniş bir seride, tanı koyulan mezotelyomaların yaklaşık yarısının epitelial
tipte olduğu, %34’ünün mikst ve %16’sının sarkomatoid tipte olduğu bildirilmiştir(13).
Patologların karşılaştığı en önemli tanısal sorun, malignite tanısının yanı
sıra, epitelial mezotelyomayı metastatik adenokarsinomdan ayırmaktır. Bunun
için yapılan standart yöntemler dışında bazı ek histopatolojik çalışmalara
gerek duyulmaktadır:
1) Histokimyasal metodlar: Nötral mukopolisakkaridler, periodik asit-Schiff
(PAS) diastazında kuvvetli pozitif olarak saptanırlar. Bu özellik adenokarsinomlarda
sıklıkla saptanabilir. Mayer’s musikarmin metodu ile adenokarsinomlar kuvvetli
pozitif olarak saptanarak epitelial mezotelyomadan ayrılırlar. Alcian mavisi
boyası ise, hem mezotelyomalar hem de adenokarsinomda pozitif olarak bulunur.
2) İmmünohistokimyasal metodlar: Leu M1 antijenine karşı immünoperoksidaz
boyası mezotelyomada negatif sonuç verirken, adenokarsinomların çoğunda pozitif
sonuç vermektedir. Karsinoembriyonik antijene (CEA) karşı boyama adenokarsinomlarda
orta-kuvvetli sonuç verirken, mezotelyomada olduğu gibi, renal, prostat,
bazı over, endometrial kanserde de pozitif bulunmaktadır. Mezotelyoma hücreleri
yüzeyinde düşük molekül ağırlıklı keratinler saptanabilir iken, sarkomalarda
bu tip boyama negatif sonuç vermektedir. Adenokarsinomlarda musikarmin boyası
sonuç verirken, mesotelyoma hücreleri boyanmazlar.
3) Elektron mikroskopisi: Tüm standart ve histokimyasal boyamalara karşın
çok nadir olmayarak, mezotelyoma tanısı konulmayabilir. Bu nedenle, bu patolojinin
yoğun olarak teşhis edildiği bazı merkezlerde, elektron mikroskopisi neredeyse
standart bir metod olarak önerilmekte, biopsi örneği alınır iken, ayrı bir
kaba bir parçanın da ‘glutaraldehit’ içinde alınarak gerekirse elektron mikroskopik
inceleme için hazır tutulması önerilmektedir.
Epitelial mezotelyomada, hücrelerin poligonal, uzun, yüzeyinde dallanan mikrovillusların,
dezmozomların, yoğun tonofilamentlerin ve intraselüler lümen oluşumların
bulunduğu izlenebilir. Primer akciğer, meme ya da gastrointestinal adenokarsinoma
hücrelerinde ise, kısa ve nadir mikrovilluslar, bir kaç tonofilament, mikrovillöz
kökçükleri ve lamellar cisimcikler izlenir.Uzun nukleuslar ve bol kaba endoplazmik
retükülin ise sarkomatoid tipte bulunur.
KLİNİK:
Genellikle 50 ila 70 yaşlar arasında, en az 20 yıllık asbest maruziyeti
sonrası ortaya çıkar. Bu nedenle, doğumundan itibaren asbest içeren ortamlarda
bulunan ya da Türkiye’de olduğu gibi erionit bulunduran topraklarda yetişen
kişilerde 20-30’lu yaşlarda saptanabilmektedir. Erkek/kadın oranı 5/1’dir.
Hastalar genellikle ilk olarak dispne ve göğüs ağrısı şikayetleri ile hekime
başvururlar. Hastalarda nadiren çok ileri evreye rağmen bir şikayet olmaz
ve genellikle tek taraflı, serbestçe hareket edebilen tesadüfen saptanan
plevral efüzyon bulunur. Nadie hastada ilk başvuru şikayetleri meydana gelen
pnömotoraksa bağlı olabilr. Hastalık %60 oran ile sağ taraflıdır, %5 olguda
bilateral olarak saptanır. Pulmoner fonksiyon testi, hastalık, akciğerin
çevresini sardığı için restriktif bir kısıtlılığı işaret eder. Laboratuar
incelemelerinde eritrosit sedimentasyon hızında artış ve trombositoz dışında
önemli bir değişiklik görülmez. Nadir olgularda, öksürük, hemoptizi, disfaji,
boğuk ses, ateş ve Horner sendromu görülür. Fizik muayenede solunum seslerinin
azaldığı ve perküsyonda hasta tarafta yaygın matite alınması dikkat çekicidir.
İleri olgularda, hasta tarafta toraksın kontarkte olduğu izlenebilir. Plevral
kaynaklı olan tümör, interkostal aralıktan dışarıya doğru büyüyerek bazı
olgularda dışarıdan palpe edilebilen kitleler oluşturabilir. Bazı olgularda,
supraklavikuler ya da aksiller metastatik lenf nodları palpe edilebilir.
Mezotelyoma, peritonda da saptanabilir ve böyle olgularda batında assit görülebilir.
Otoimmün hemolitik anemi, hiperkalsemi, hipoglisemi, trombositoz olmaksızın
hiperkoagülopati, uygunsuz antidiüretik hormon(ADH) salınımı sendromu mezotelyomalı
hastalarda saptanan paraneoplastik sendromlardır, ancak olguların az bir
bölümünde görüldüğü bildirilmiştir(14). Hastaların çoğunda non-spesifik EKG
değişiklikleri izlenir. Wadler ve çalışma arkadaşları bir seride, %42 oranında
sinüs taşikardisi, %17 olguda ventriküler ya da atrial aritmi kaydetmişlerdir(15).
Tümörün perikard ya da myokardı tuttuğu durumlarda ekokardiografide normal-dışı
bulgular olabilir.
Hyalüronik asit teşhis ve takipte faydalı olabilr ancak, tam anlamı ile
spesifik özellikleri bulunmamaktadır(16).C-reaktif protein, alfa-1-asid glikoprotein
ve fibrinojen, adenokarsinomlu hastalara göre mezotelyomalı hastalarda daha
yüksek saptanır ancak spesifik bir eşik değer bulunamamıştır. Serum Interleukin
6 (IL-6) seviyeleri akut faz proteinlerinin düzeyi ve trombosit sayısı ile
korelasyon gösterir. Mezotelyomalı hastaların plevral sıvılarındaki IL-6,
serumdakinin 60 ila 1400 katı düzeyinde bulunur. Her ne kadar, tüberküloz
plörezide de plevral IL-6 düzeyi yüksek saptansa da, yüksek düzeyler, adenokarsinoma
karşı ayırıcı tanıda önemli bir yardımcı olarak düşünülebilir(17).
Hastalık, erken evrede, parietal plevrada lokalize kitleler ve plevral
efüzyon ile ortaya çıkar. Bu evrede dahi göğüs ağrısı ve dispne olabilir.
Ancak, hastalık ilerledikçe, major olarak plevral dokunun tümörü olan mezotelyoma,
tüm akciğer çevresini difüz olarak tutan ve akciğeri sararak onu tuzaklayan
bir şekilde teşhis edilir.Hastalar sürekli olan ve azalmayan bir ağrıdan
yakınırlar. Hastalık ilerledikçe viseral plevrayı da tutabilir ve böylece
loküle ya da tüm akciğeri saran plevral efüzyon izlenebilir. Bu dönemde hastalar,
restriksiyondan dolayı dispne tarif ederler.
Teşhiste, ileri dönemde tam unilateral opasite, plevral plaklar ya da
interstisyel fibrosis hastaların %20’sinde PA akciğer grafisinde saptanabilir.
İleri olgularda ipsilateral hemitoraksın kontraktürü ve skolyoz PA grafide
görülebilir. Eğer tedavi planlanıyor ise, akciğer tomografisi ya da toraks
MR, hastalığın evresini göstermede oldukça yardımcıdır. Karakteristik bir
BT görüntüsü olarak hastaların %92’sinde plevral kalınlaşma (intralober fissürlerde
kalınlaşma %86 hastada), %74 hastada plevral efüzyon ve %20-50 hastada ise
plevral kalsifikasyon görülür(18,19). Mediastinal adenopati, tümörün mediastinuma
direkt uzanımı, perikarial efüzyon ile perikarda uzanımı, göğüs duvarı ya
da diafragmaya olan invazyon BT’de görülebilir. Ancak göğüs duvarı ve diafragma
invazyonunu göstermede MR incelemenin daha hassas olduğu bildirilmiştir(20).
Koronal planlı MR, tümörün interlober fissürdeki yayılımını ve kemik dokulara
olan invazyonu daha iyi gösterir iken, plevral kalsifikasyonlar, BT’de MR’a
göre daha iyi izlenebilir. Bununla birlikte, mezotelyomada standart inceleme
yöntemi toraks BT olarak kabul edilmektedir.
2-Floro-2-deoksi-d-glukoz(FDG) ile yapılan positron emisyon tomografisi(PET),
malign lezyonları, benign lezyonlardan ayırmada oldukça yardımcıdır.Aynı
zamanda standart ‘uptake’ değeri, sağkalım ile ters orantılı olarak bulunmuştur(21).
Plevral kalınlığı 6 mm’yi geçen hastalıkta plevral kalınlığı ile Galyum-67
‘uptake’ taramasının ilişkili olduğu saptanmıştır(22). Single photon emission
CT (SPECT) ise, tümör lokalizasyonunu belirlemede yardımcı bir metoddur(23).
Beyin, kemik ya da karaciğer metastazı ya da diğer seroza yüzeylerine olan
uzanımı, her ne kadar otopsi çalışmalarında %50 oranında bildirilmişse de,
hastaların ilk başvurularında, semptom ya da laboratuar olark bulgu yok ise,
rutin olarak araştırılması önerilmemektedir. Bununla birlikte plevral sıvı
ya da serumda CEA düzeylerine bakılması, adenokarsinoma ayrıcı tanısında
yardımcı olabilir.
TANI
Bir hekime başvurduklarında hastaların çoğunda bulunan plevral efüzyondan
yapılan ponksiyon ilk tanısal yöntemdir. Plevra sıvısının sitolojik incelemesi
%20 ila 50 hastada tanıyı koydurur. Perkutan plevra biopsisi ile hastaların
üçte birinde tanı sağlanabilir. Sitolojik incelemelerin negatif olduğu hastaların
yarısından fazlasında, plevra sıvıda yapılan sitogenetik inceleme tanıyı
koydurur. İğne biopsisi, malignite tanısını koydursa dahi, özellikle adenokarsinomdan
ayırmada gerekli ileri histokimyasal incelemeler için yeterli materyali sağlayamaz.
Bu nedenle, tanısal cerrahi işlemler ile, daha büyük doku parçaları elde
etmeye genellikle gerek duyulur. Bronkoskopi, mezotelyoma şüphesi olan her
hastada, endobronşial bir lezyon olasılığını incelemek açısından gereklidir.
Tanısal Cerrahi:
Özellikle, tedavi için cerrahi planlanmıyor ise, öncelikle videotorakoskopik
girişim ile yeterli doku örneklemesi yapılmalıdır. Tümör, hastalıklı hemitoraksı
genellikle oblitere ettiğinden VATS ile standart yaklaşım yeterli olamayabilir.
Böyle durumlarda küçük bir insizyon ile toraksa ulaşarak buradan biopsi alınabilir.
Genellikle, toraks içinde düzensiz kenarlı, çoğunlukla nodüler yapıda, ilerlemiş
olgularda büyük plevral kitleler ya da akciğerin her yönden kalın bir parietal
plevra ile tuzaklandığı izlenir. Ancak, hem torakotomi insizyonları hem de
VATS portları için yapılan insizyonlarda işlem sonrasında tümör ekimine bağlı
kitle görülebilir. Bu nedenle bazı merkezlerde bu bölgeler profilaktik olarak
ışınlanmaktadır. Eğer preoperatif incelemeler ile evre 1 mezotelyoma öngörülmekte
ve cerrahi tedavi düşünülmekte ise, tanısal girişim ile hemen arkasından
tedavi için girişim aynı seansta planlanabilir. Böyle bir planda, adenokarsinomadan
ayırıcı tanıyı sağlamak için ‘frozen section’ incelemeye mümkün olduğunca
büyük parçalar gönderilmelidir. Aynı zamanda, ekploratris torakotomilerin,
kesin tanının oldukça zor koyulabildiği bu hastalıkta, bir metastatik adenokarsinomlu
hastayı gereksiz yere opere edebiliyor olma tehlikesini de beraberinde getirdiği
unutulmamalı, radikal bir cerrahi işlemden önce, kesin patolojik tanı mümkün
olduğunca sağlanmış olmalıdır. Kesin tanı koymanın zorlukları düşünülerek,
elektron mikroskopisi incelemesi için glutaraldehit de fikse edilecek ayrı
bir biopsi örneği de sağlanmalıdır.
Kemik sintigrafisi, batın ve beyin BT’leri, gerekir ise, batın ultrasonu,
hastalığın direkt ya da metastatik yayılımını aydınlatmada yararlanılabilir
yöntemlerdir.
EVRELEME
Mezotelyoma, temelde lokal olarak invazif olan bir kanser tipidir. Özofagusun,
kostaların, vertebraların, sinirlerin ve vena cava superiorun invazyonu,
sırası ile disfajiye, ağrıya, kord kompresyonuna, brakial pleksopatiye, Horner
sendromuna ve superior vena cava sendromuna yol açar. Hastalarda prognostik
faktörler sınırlıdır ve üzerinde Tablo 2’de özetlenmiştir.
Tablo 2. Mezotelyoma’da teşhis anındaki kötü prognostik faktörler:
Sarkomatöz histoloji
Kötü performans durumu
Plevranın primer tutulumu
Kilo kaybı
Laktat dehidrogenaz düzeyi>500
İleri yaş
İleri evre
Yüksek trombosit sayısı
Göğüs ağrısı
(Veriler 24,25,26 no’lu kaynaklardan derlenmiştir)
Geçmişte en çok kullanılan evreleme sistemi Butchart ve arkadaşlarının 1976’da
önerdiği evrelemedir(27) ve Tablo 3’de gösterilmektedir:
Tablo 3. Butchart ve çalışma arkadaşları tarafından önerilen evreleme sistemi
Evre I
Parietal plevra tarafından oluşturulan ‘kapsül’ ile sınırlı tümör
(yalnızca aynı taraflı plevrayı, akciğeri, perikard ya da diafragmayı
tutar)
Evre II
Göğüs duvarını ya da mediastinal yapıları (özofagus, kalp, karşı plevra)
invaze eden tümör
Evre III
Diyafragmayı geçerek peritonu ya da kontralateral plevrayı tutan tümör
Göğüs duvarı dışındaki lenf nodlarının tutulumu
Evre IV
Uzak metastaz varlığı
Bu evrelemeye karşın, daha sonraları Sugarbaker ve çalışma arkadaşları ve
Rusch ile Venkatraman(28,29), mediastinal lenf nodu tutulumunun da kötü prognostik
bir faktör olduğunu belirttiler. Buna dayarak, Sugarbaker, mediastinal lenf
nodu tutulumuna dayanan, Butchart ve ark. tarafından tanımlanan evrelerden
II ve III’ü birleştererek yeni bir evre III oluşturan, evre I’i ise lenf
nodu tutulumuna göre yeni evre I ve II’ye ayıran yeni bir sistem önermiştir
(28) ve bu sistemi kendi merkezlerinde uyguladıkları cerrahi rezeksiyonlara
klavuz olarak kullanmaktadır (Tablo 4).
Tablo 4. Sugarbaker ve çalışma arkadaşları tarafından malign mezotelyoma
için önerilen evreleme sistemi
Evre I
Parietal plevra tarafından oluşturulan ‘kapsül’ ile sınırlı tümör
Evre II
Evre I özelliğindeki tümör ile birlikte intratorasik (N1 ya da N2) lenf
nodu tutulumu
Evre III
Göğüs duvarı, mediastinum, kalp, tüm diafragma veya peritonu tutan tümör
veya ekstraplevral lenf nodu tutulumu
Evre IV
Uzak metastaz varlığı
Buı evrelemeler ile birlikte Chahinian tarafından 1983 yılında önerilen bir
başka evreleme sistemi bulunmaktadır. Bu sistemde Butchart’ın evre I olarak
tanımladığı tümörler daha ayrıntılı olarak sınıflandırılmaktadır, ancak bu
evrelemede, torakotomi ile saptanan gerçek tümör evresine tam uygunluk gözlenememektedir.
Bu evrelemeden sonra, T evresini daha ayrıntılı olarak alt gruplara ayıran
ve ‘Union Internationale Contre le Cancer’ (Uluslararası kanser-karşıtı birlik)
tarafından yeni bir evreleme sistemi ortaya atıldı ise de, klinik ve/veya
cerrahi olarak geniş bir kabul ile karşılaşamadı.
Uluslararası kanser ilgi grubu (IMIG), Rusch’un koordinasyonu ile 1995 yılında
yeni, ayrıntılı ve önceki evreleme sistemlerinin eksikliklerini de giderme
amacı taşıyan bir evreleme sistemi önerdi(31)(Tablo 5). Bu evreleme sistemi,
ilk ortaya atıldığında, temel olarak hiç bir onkolojik tedavi alan ya da
cerrahi tedavi gören hasta grubunun sağkalımlarına dayanarak oluşturulmamıştı.
Bu nedenle bir bakıma suni özellik göstermekte idi. Ancak, malign mezotelyoma
tanı ve tedavisi yapan tüm grupların verilerini sistematik bir şekilde sınıflayarak
ilerideki tanı ve tedavilere klavuz oluşturabilecek bir özellikte görülmesi
önerildi.
Tablo 5. Malign Plevral Mezotelyomada Yeni Uluslararası (IMIG) Evreleme
T1 T1a : Tümör aynı taraf parietal ve/veya mediastinal ve/veya diafragmatik
plevra ile
sınırlı
Viseral plevra tutulumu yok.
T1b : Tümör aynı taraf parietal ve/veya mediastinal ve/veya diafragmatik
plevrayı
invaze ediyor
Viseral plevra tutulumu var.
T2 Tümör aynı taraflı plevral yüzeylerin birini tutuyor (parietal,
mediastinal,
diyafragmatik ya da viseral plevra) ve şu özelliklerlerden en
az birini gösteriyor:
Diyafragma kasını tutulumu
Tümör viseral plevrayı geçerek alttaki parenkimin invazyonu
T3 Lokal olarak ileri ancak potansiyel olarak cerrahi rezektabl tümör
Tümör, aynı taraflı tüm plevral yüzeyleri tutuyor (tutuyor (parietal,
mediastinal,
diyafragmatik ya da viseral plevra) şu özelliklerlerden en az
birini gösteriyor:
Endotorasik fasya tutulumu
Mediastinal yağ dokusu içine uzanım
Göğüs duvarının ymuşak dokusu içine uzanım gösteren tamamen
rezektabl soliter
tümör
Mural tabakayı geçmeyen perikard tutulumu
T4 Lokal olarak ileri ve teknik olarak rezektabl olmayan tümör
Tümör, aynı taraflı tüm plevral yüzeyleri tutuyor (tutuyor (parietal,
mediastinal,
diyafragmatik ya da viseral plevra) şu özelliklerlerden en az
birini gösteriyor:
Göğüs duvarına diffüz uzanım ya da göğüs duvarında multifokal
kitleler. Kosta
destrüksiyonu bulunabilir
Diyafragmayı geçerek peritona uzanan tümör
Karşı taraf plevrasına direkt uzanım gösteren tümör
Mediastinal organlara invazyon
Vertebraya direkt invazyon
Perikardın iç yüzünü invaze eden ya da myokardı invaze
eden tümör (perikard
efüzyonu bulunması şart değil)
N (Lenf nodları)
Nx Bölgesel lenf nodları saptanamıyor
N0 Bölgesel lenf nodu yok.
N1 Aynı taraf bronkopulmoner ya da hiler lenf nodu tutulumu
N2 Aynı taraf subkarinal ya da mediastinal lenf nodu ya da aynı
taraf internal meme
Nodlarının tutulumu
N3 Kontralateral mediastinal, internal mem nodları, aynı taraf
ya da kontralateral
supraklavikuler lenf nodu tutulumu
M (Metastaz)
MX Uzak metastaz varlığı saptanamıyor.
M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz mevcut
Evre I
Ia T1a N0 M0
Ib T1b N0 M0
Evre II T2 N0 M0
Evre III T3 N0 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Evre IV T4 N0-3 M0-1
T1-4 N3 M0-1
T1-4 N0-3 M1
Kaynak: 31
Evrelemedeki güçlüklerden biri, literatürde yayınlanan hastaların çoğunun
BT gibi daha objektif yöntemler yerine, göğüs radyografisi ve semptomlar
ile değerlendirilmiş olması ve bu nedenle, mevcut ya da yeni evreleme sistemine
göre sınıflandırılamamasıdır. Bununla birlikte, Tablo 2’de olduğu gibi klinik
sunumuna göre kötü prognoz belirlenebilmekte, özellikle, göğüs ağrısı bulunmayan
hastaların sağkalımları belirgin olarak daha iyi bulunmaktadır.
Karaciğer ve karşı akciğer, metastazın en sık saptandığı organlardır. Ancak,
prostat, beyin ve tiroidde de metastaz bulunabilir. Vertebra metastazları
da nadir olarak bildirilmiştir.
TEDAVİ
Diğer, kanser türlerinde de olduğu gibi tedavi modaliteleri; cerrahi, radyoterapi,
kemoterapi, immünoterapi, destek tedavi ve bu tedavilerin kombinasyonudur.
Ancak, tedavilerin seçilme şekli ve ideal tedavi kombinasyonu, evreleme sisteminin
oturmaması ve her klinik tedavi serisinde farklı kriterler göre dökümentasyon
yapılması yüzünden oldukça belirsiz kalmıştır. Son IMIG evrelemesi, bu tedavi
protokollerinin de standardizasyonu ve ortak değerlendirilmesini olanaklı
kılmayı amaçlamaktadır.
Radyasyon Tedavisi
Malign mezotelyoma genellikle tüm bir hemitoraksı tutma eğiliminde olduğundan
ve bu nedenle planlanan radyoterapi, tüm bir hemitoraksa yönelik olduğu için,
hemitoraks içindeki özofagus , akciğer ve spinal kord gibi yapıların radyasyona
karşı olan hassasiyeti, verilecek dozun da sınırlandırılmasını gerektirmektedir.
Bu nedenle, genellikle verilen toplam doz 4500 cGy ya da daha az olmaktadır.
Doxorubicin gibi bazı kemoterapötik ajanlar, verilen radyoterapinin etkisini
ve tümöre olan toksisitesini arttırabilmektedir (radyosensitizasyon).
Radyoterapi, genellikle primer tedavi olarak uygulanmamakta, ya cerrahi tedaviye
ek (adjuvan) olarak verilmekte, ya da, göğüs duvarı ya da mediastinumu tutan
tümörlerde semptomatik palyasyon amacı ile uygulanmaktadır. Bu amaçla yapılan
tedavilerin sağladığı sağkalım ise 2 yıllık %17 gibi oranlarda oldukça düşük
bulunmaktadır(32). Genel olarak radyoterapi, malign plevral mezotelyomada
kür sağlamaktan çok uzak bir tedavidir ve tümör radyoterapiye karşı dirençli
tümörler arasında yer almaktadır.
Kemoterapi
Uygulanan kemoterapilerin Phase II çalışma sonuçlarına bakıldığında yanıt
oranlarının %15 ila %40 arasında olduğu görülebilir. Bu farklılığın nedeni,
hasta seçim kriterlerinin değişkenliği, teşhis kriterlerindeki çeşitlilik
ve bazı çalışmalarda değerlendirme için BT kullanılmamış olmamasıdır. Kemoterapi
ajanlarının kombinasyon halinde kullanımının, tek ilaç tedavisine göre de
üstünlüğü gösterilememiştir. Bir randomize faz II çalışmada, sisplatin +
doksorubisin’e yanıt %13 iken, sisplatin+mitomisin’e yanıt %28 olarak bildirilmiştir,
ancak, iki ayrı tedavi rejiminin verildiği gruplar arasında anlamlı bir sağkalım
farkı bulunamamıştır(33). Daha yeni bir tedavi uygulaması ile, Byrne ve çalışma
arkadaşları, bir faz II çalışmada, 21 hastada sisplatin ve gemsitabin’e yanıtı
%48 olarak bulmuşlardır(34). Daha etkili olabilecek yeni ilaçlar ile, hem
tek başına kullanım, hem de, cerrahi tedavi öncesi ve sonrası kullanımlar
için çalışmalar sürdürülmektedir. Anti-angiogenik (yeni damarlanmaları önleyen)
tedaviler de çalışma aşamalarındadır.
İmmünoterapi
İnterferonlar, mezotelyomada, hem diferansiyasyonu kolaylaştıran hem de anti-proliferatif
etkileri olduğu bilinen maddelerdir. Yapılan bir çalışmada, Interferon-g
verilen 89 hastadan 8’inde komplet yanıt, 9’unda parsiyel yanıt saptanmış,
tüm yanıt oranı %20 olarak bulunmuştur(35). Evre I hastalarda ise bu yanıt
oranı %45 olarak bulunmuştur.
IL-2 tabanlı immünoterapiler ise, yoğun olarak araştırılan immünoterapi protokolleridir.
Bu konuda yapılan en geniş araştırma Astoul ve çalışma arkadaşları tarafından
22 hastada intraplevral IL-2 kullanımının sonuçlarını bildiren çalışmadır(36).
Bu çalışmada, 11 hastada parsiyel, 1 olguda tam yanıt saptanmıştır. 2 yıllık
sağkalım %58, 3 yıllık sağkalım ise %41 gibi oldukça yüksek oranlarda bildirilmiştir.
CERRAHİ TEDAVİ
Radyoterapi ve kemoterapi sonuçlarındaki kısıtlılıklar, cerrahi tedaviyi
ana tedavi basamaklarından biri haline getirmiştir. Yapılan cerrahi ikiye
ayrılır: Tedavi amacı ile yapılan cerrahi işlemler ve palyasyon amacı ile
yapılan cerrahi işlemler.
Palyatif amaçlı yapılan işlemlerden, cerrahi adayı olamayacak plevral efüzyonlu
hastalara VATS ile talc plörodezis yapılması gelmektedir.Torakotomi ve parsiyel
plörektomi, VATS ile boşaltılamayan loküle plevral efüzyonlu hastalarda uygulanabilir.
Plevral efüzyonu için nispeten major böyle ameliyatların riskli olduğu düşünülen
hastalarda, plevral efüzyon nedeni ile dispne oluşuyor ise plöroperitoeal
şant (Denver) uygulanabilir.
Tedavi amacı ile uygulanan tedaviler ise, ekstraplevral pnömonektomi, plörektomi/dekortikasyon
olarak ayrılır. Son çalışmalara kadar, ekstraplevral pnömonektominin dekortikasyon/plörektomiye
göre üstünlüğü tartışmalı idi. Çünkü, ilk kez, ekstraplevral pnömonektomi
sonuçlarını Butchart bildirdiğinde, bu olgularda %30 gibi çok yüksek oranda
mortalite gerçekleştiği görüldü(27). Bu oran bir çalışmada 1991 yılında %15
olarak bildirildi(37). Bu oran, takip eden yıllarda, daha iyi preoperatif
akciğer ve kalp incelemeleri, daha iyi hasta seçimi ve rezektabiliteyi daha
hassas olarak belirleyebilmemiz, daha iyi bir postoperatif hasta bakımı sayesinde
daha düşük oranlara geriledi. Ekstraplevral pnömonektomide, difüzyon kapasitesi
çok önemlidir, çünkü; ameliyat sonrası kalacak akciğerin de maruz kalınan
asbest nedeni ile oluşan interstisyel fibrosise bağlı gaz alışverişi kapasitesi
genellikle düşer. Bu düşüşün miktarını preoperatif olarak belirlemek, postoperatif
morbidite ve mortaliteyi önlemede önemli bir adımdır.
Tablo 6’da, yapılan en son çalışmaların da dahil edildiği bir cerrahi karşılaştırma
görülmektedir (29, 38, 39, 40, 41)
Tablo 6. Ekstraplevral Pnömonektomi Sonuçları
Araştırmacı Hasta Sayısı Operatif Mortalite 2-yıllık
Sağkalım
Butchart ve ark., 1976 62 % 31
% 10
DeValle ve ark., 1986 33 % 9
% 24
Rusch, 1991 20 % 15
% 33
Allen ve ark., 1994 40 % 7.5
% 25
Sugarbaker ve ark., 1999 183 % 3.8
% 35.
Görüldüğü gibi, son çalışmada Sugarbaker ve çalışma ark., operatif mortaliteyi
%3.8 olarak bildirmiş, tüm hücre tiplerinde 2 yıllık sağkalım ise %35 olarak
verilmiştir. Bu seride, epitelial tipin, nodal tutulum bulunmamasının ve
komplet rezeksiyonun, istatistiksel olarak anlamlı iyi birer prognostik faktör
olduğu bulunmuş ve epitelial tipte tümörü olan, komplet rezeksiyon yapılan
bir nodal tutulum görülmeyen en iyi sağkalıma sahip 31 hastada sağkalım 2-yıllık
%68, 5 yıllık %46 olarak bildirilmiştir.Bu çalışmada, hastalar, ameliyet
sonrası tümör durumları ve piyesin patolojik incelemesi ne olursa olsun kemoterapi
ve eksternal ‘beam’ radyoterapi almışlardır. Araştırmacılar, yapılan cerrahi
tedavinin tüm radikalliğine karşın, mezotelyomanın biolojik özelliklerinden
dolayı işlemin bir çeşit ‘sitoredüksiyon’ sayılacağını, yani tüm tümör hücrelerinin
tamamen çıkarılmasının olanaksız olduğunu, bu nedenle eklenen kemo ve radyoterapinin
çok gerekli olduğunu ve elde edilen sonuçların iyimserliğinde bu etkenlerin
etkili olduğu bildirmektedirler(41). Ayrıca, mediastinal lenf nodu tutulumunun
ve sarkomatöz tipteki tümörlerde başarı şansı ve sağkalım çok kısıtlı olduğundan,
preoperatif mediastinoskopi ile nodal tutulum saptanan hastalar ile sarkomatöz
tip saptnan hastalarda cerrahi tedaviden kaçınılması gerektiğini belirtmişledir(41).
Ayrıca bu çalışmada, sıkı hasta seçim kriterinin de uygulandığı bildirilmiştir.
Sonuç olarak, malign plevral mezotelyoma, kesin tedavisi henüz belli
olmayan bir malignitedir. En uygun tedavi ve prognostik faktörler, çok daha
ayrıntılı özellikte oluşturulan son IMIG evrelemesine göre dökümentasyonu
yapıldığında daha iyi anlaşılabilecektir. Şu ana dek yapılan çalışmalara
göre, cerrahi + kemoterapi + radyoterapi’den oluşan trimodal tedavi en etkin
tedavi gibi gözükmektedir. Cerrahi uygulanamayan hastalarda, Kemoterapi,
radyoterapi ve diğer cerrahi işlemler, palyatif yararlar sağlayabilmektedir.
Kaynaklar
1. Peto J, Hodgson JT, Matthews FE et al. Continuing increase in mesothelioma
mortality. Lancer 1995; 345:535-539.
2. Wagner JC, Slegg CA, Marchand P. Diffuse pleural mesotheliomas and asbestos
exposure in Northwestern Cape Province. Br J Ind Med. 1960;17:260-265.
3. McDonald JC. Health implications of environmental exposure to asbestos.
Environ Health Perspect 1985;62:319-328.
4. Yates DH, Corrin B, Stidolph PN, et al. Malignant mesothelioma in south
east England: Clinicopathological experience of 272 cases. Thorax 1997;5:512.
5. Peto J, Seidman H, Selikoff IJ. Mesothelioma mortality in asbestos workers:
implications for models of carcinogenesis and risk assessment. Br J Can 1982;45:124-135.
6. Barış YI. Asbestos and erionite related chest diseases. Ankara, Türkiye:
Semik Ofset Matbaacılık, 1987.
7. Lernman Y, et al. Radiation associated malignant pleural mesothelioma.
Thorax 1991;46:463.
8. Rom WN, Travis WD, Brody AR. Cellular and molecular basis of the asbestos
related diseases. Am Rev Respir Dis 1991;143:408.
9. Heintz NH, Janssen YM, Mossman BT. Persistent induction of c-fox and c-jun
expression by asbestos. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:3299.
10. Monti G, Jaurand MC, Monnet I, et al. Intrapleural production of Interleukin
6 during mesothelioma and its modulation by -interferon treatment. Cancer
Res 1994;54:4419
11. Dhaene K, Van Marck E, Kumar-Singh S, et al. Telomerase activity in human
pleural mesothelioma. Thorax 1998;53:915.
12. Kannerstein M, Churg J. A critique of the criteria for the diagnosis
of diffuse malignant mesothelioma. Mt Sinai J Med 1977;44:485.
13. Hillerdal G. Malign mesothelioma 1982: review of 4710 published cases.
Br J Dis Chest 1983;77:321.
14. Gerwin BI, Lechner JF, Reddel RR, et al. Comparison of production of
transforming-beta and platelet-derived growth factor by normal human mesothelial
cells and mesothelioma cell lines. Cancer Res 1987;47:6180.
15. Wadler S, Chahnian AP, Slater W, et al. Cardiac abnormalities in patients
with diffuse malignant pleural mesothelioma. Cancer 1986;58:2744.
16. Hillerdal G, Lindqvist U, Engstrom AL. Hyaluronan in pleural effusions
and in serum. Cancer 1991;67:2410.
17. Nakano T, Chahnian AP, Shinjo M, et al. Interleukin 6 and its relationship
to clinical parameters in patients with malignant pleural mesothelioma. Br
J Cancer 1998;77:907.
18. Grant DC, Seltzer SE, Antman KH, et al. Computer tomography of malignant
pleural mesothelioma. J comput Asist Tomogr 1983;7:626.
19. Leung AN, Muller NL, Miller RR. CT in differential diagnosis of diffuse
pleural disease. Am J Roentgenol 1990;154:487.
20. Rusch VW, Godwin JD, Shuman WP. The role of computed tomography scanning
in the initial assessment and follow-up of malignant pleural mesothelioma.
J Thorac Cardiovasc Surg 1988;96:171.
21. Bernard F, Sterman D, Smith RJ, et al. Prognostic value of FDG PET imaging
in malignant pleural mesothelioma. J Nucl Med 1999;1241:40.
22. Yoshida S, Fukumoto M, Motohara T, et al. Ga-67 tumor scan in malignant
diffuse mesothelioma-comparison with CT and pathological findings. Ann Nucl
Med 1999;13:49.
23. Watanabe N, Shimizu M, Kameda K, et al. Thallium-201 scintigraphy in
malignant mesothelioma. Br J Radiol 1999;72:308.
24. Antman K, Shemin R, Ryan L. Malignant mesotheliomaz: prognostic variables
in a registry of 180 patients, the Dana-Farber Cancer Institute and Brigham
and Women’s Hospital experience over two decades:1965-1985. J Clin Oncol
1988;6:147
25. Curran D, Sahmoud T, Therasse P, et al. Prognostic factors in patients
with pleural mesothelioma: the European organization for reseasrch and treatment
of cancer experience. J Clin Oncol 1998;16:145.
26. Herndon JE, Green MR, Chahnian AP, et al. Factors predictive of survival
among 337 patients with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the
Cancer and Leukemia Group B. Chest 1998;16:145.
27. Butchart EG, et al. Pleuropneumonectomy in the management of diffuse
malignant mesothelioma of the pleura. Experience with 29 patients. Thorax
1976;31:15.
28. Sugarbaker DJ, et al. Node status has prognostic significance in the
multimodality therapy of diffuse, malignant mesothelioma. J Clin Oncol 1993;11:1172.
29. Rusch VW, Venkatraman E. The importance of surgery in the treatment of
malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111:815.
30. Chahinian AP. Therapeutic modalities in malignant pleural mesothelioma.
In Chretien J, Hirsch A (eds):Diseases of pleura. New York:Masson, 1983.
31. Rusch VW. A proposed new international TNM staging system for malignant
pleural mesothelioma. From the International Mesothelioma Interest Group.
Chest 1995;108:1122.
32. Ball DL, Cruikshank DG. The treatment of malignant mesothelioma of the
pleura:review of a 5-year experience, with special reference to radiotherapy.
Am J Clin Oncol 1990;13:4.
33. Chahnian AP, Antman K, Goutsou M, et al. Randomized phase II trial of
cisplatin with mitomycin or doxorubicin for malignant mesotheliomaby the
Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1993;11:1559.
34. Byrne MJ, Davidson JA, Musk AW, et al. Cisplatin and gemcitabine treatment
for malignant mesothelioma: A phase II study. J Clin Oncol. 1999;17:25.
35. Boutin C, Nussbaum E, Monnet I, et al. Intrapleural treatment with recombinant
gamma-interferon in early stage malignant pleural mesothelioma. Cancer 1994;74:2460.
36. Astoul P, Picat-Joosen D, Viallat JR, Boutin C. Intrapleural administration
of interleukin 2 for the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma:
a phase II study. Cancer 1998;83:2099.
37. Rusch VW, Piantadosi S, Holmes EC. The role of extrapleural pneumonectomy
in malignant pleural mesothelioma.J Thorac Cardiovasc Surg 1991;102:1.
38. Allen KB, Faber LP, Warren WH,. Malignant pleural mesothelioma: Extrapleural
pneumonectomy and pleurectomy. Chest Surg Clin North Am 1994;4:113.
39. DeLaria GA, Jensik R, Faber LP, et al. Surgical management of malignant
mesothelioma. Ann Thorac Surg 1978;26:375.
40. DeValle MJ, Faber LP, Kittle CF, et al. Extrapleural pneumonectomy for
diffuse, malignat mesothelioma. Ann Thorac Surg 1986;42:612.
41. Sugarbaker DJ, Flores DM, Jaklitsch MT, et al. Resection margins, extrapleural
nodal status, and cell type determine postoperative long term survival in
trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: Results of 183 patients.
J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:54.
|
|
|
|
